Introduction
Les recommandations actuelles de l’ESMO préconisent les inhibiteurs de tyrosine kinase ROS1 (TKI ROS1), crizotinib et entrectinib, comme traitements de première ligne pour les cancers du poumon non à petites cellules avancé ROS1-positif (CBNPC ROS1+) avancés. Le lorlatinib est un TKI macrocyclique, oral, réversible et compétitif de l’ATP, ciblant ROS1. Cet inhibiteur puissant et hautement sélectif a été conçu pour traverser la barrière hémato-encéphalique et est actif sur certaines mutations de résistance au crizotinib.
Méthodes
ALBATROS est un essai clinique mono-bras multicentrique de phase 2. Les patients (pts) atteints d’un CBNPC ROS1+ avancé, progressant après une ligne de traitement antérieur par TKI (crizotinib ou entrectinib) (± une ligne de chimiothérapie±immunothérapie avant le traitement par TKI), PS 0-2 et ayant une maladie mesurable selon RECIST 1,1, ont reçu du lorlatinib 100 mg/jour jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Une IRM cérébrale à l’inclusion était requise. Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (ORR) à 8 semaines (confirmé à 16 semaines) évalué par l’investigateur. Les critères secondaires incluaient l’ORR à 8 semaines (confirmé à 16 semaines) évalué par une relecture centralisée indépendante en aveugle (BICR), la durée de la réponse (DoR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), le taux de réponse des métastases cérébrales (ORR) et la tolérance.
Résultats
54 pts ont été inclus. Les caractéristiques des pts étaient les suivantes : âge médian 63,0 ans ; 59% de femmes ; 57% avec des métastases cérébrales à l’inclusion ; 56% n’avaient jamais fumé. 51 pts (94%) avaient reçu du crizotinib. Le suivi médian était de 31 mois. La durée médiane de traitement était de 8,8 mois. L’ORR confirmé à 8 semaines évalué par l’investigateur était de 30,0% (IC 95% : 17,3% – 42,7%) et la DCR à 8 semaines était de 84,0% (IC 95% : 73,8% – 94,2%). L’ORR à 8 semaines confirmé évalué par le BICR était de 34,0% (IC 95% : 20,9% – 47,1%). La DoR médiane était de 20,4 mois (IC 95% : 3,9 – 34,5). La PFS médiane était de 7,4 mois (IC 95% : 4,1 – 14,6) et l’OS médiane de 42,3 mois (IC 95% : 14,5 – non atteinte). Parmi les 13/31 pts avec des métastases cérébrales mesurables, l’ORR cérébral était de 92,3% et le DCR de 100%. Un évènement indésirable relié au traitement (TRAE) de grade≥3 a été observé chez 45,3% des pts. 30,2% des pts ont eu au moins une réduction de dose (100% pour effet indésirable). Un pt a définitivement arrêté le lorlatinib en raison d’un TRAE (affections psychiatriques).
Conclusion
Dans cet essai de phase 2, le lorlatinib a démontré une activité clinique robuste chez les patients atteints d'un CBNPC ROS1+ ayant reçu une ligne de TKI ROS1+, principalement du crizotinib.