Résumés CPLF 2026
Premier cas de CBNPC avec réarrangement de ALK et fusion AKAP9-BRAF traité par bithérapie ciblée anti-ALK et MEK
Auteur correspondant : Lopes S.
Introduction
Le réarrangement du gène ALK dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représente 4% des cas de patients caucasiens ou asiatiques, en particulier chez les patients jeunes et non-fumeurs. Bien qu'il s'agisse d'une addiction oncogénique pouvant être ciblée par des inhibiteurs de tyrosine kinase, la réponse et la survie à ces traitements sont imitées par l'acquisition de mécanismes de résistance. Ces mécanismes sont multiples, ALK-dépendants ou ALK-indépendants. Nous rapportons ici le premier cas d'adénocarcinome pulmonaire avec fusion BRAF-AKAP9 identifié comme mécanisme de résistance et ayant répondu à l'association lorlatinib et trametinib.
Méthodes
Nous avons recueilli les données clinico-biologiques d’une patiente avec un CBNPC avec réarrangement de ALK afin de documenter la réponse thérapeutique (selon Response evalutation Criteria in Solid Tumor (RECIST) v1,1) et la tolérance (selon la Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5,0) sous bithérapie ciblée.
Résultats
Il s'agit d'une patiente de 65 ans, non fumeuse atteinte d'un CBNPC de stade IV, métastatique osseux, oculaire et hépatique présentant un transcrit de fusion EML4-ALK. Elle a été traitée en première ligne par de l’alectinib pendant 35 mois avant progression (osseuse et hépatique) puis par une seconde ligne par du lorlatinib. Après 20 mois de traitement, une nouvelle progression thoracique est objectivée. La biologie moléculaire réalisée sur la biopsie du nodule apical du lobe inférieur gauche révèle, en plus du transcrit de fusion initial EML4-ALK, la présence d'une mutation KEAP1 et la présence d'un transcrit AKAP9 (exon 15)-BRAF (exon 9). Il est proposé d'associer un inhibiteur de MEK, le trametinib, au lorlatinib sans inhibiteur de BRAF associé (inefficace sur le transcrit AKAP9-BRAF). Après 3 mois de cette bithérapie, on observe une réponse partielle (diminution de 53%). La tolérance au traitement est relativement bonne avec uniquement la survenue d'une folliculite de grade 1 de la face et du dos après une semaine de traitement. Un traitement par doxycycline et émolliant permet une régression rapide de la symptomatologie. Après 4 mois de traitement, une aphtose buccale est mise en évidence et rapidement améliorée par bain de bouche au bicarbonate et aspirine. La cytolyse hépatique (< 2N) et la dyslipidémie survenues sous monothérapie par lorlatinib restent stables.
Conclusion
Le transcrit de fusion AKAP9-BRAF entraine la perte des domaines d'auto-inhibition de BRAF entrainant une activation constitutionnelle de la voie des MAPKinases. Bien que l'isoforme retrouvée chez cette patiente ne soit pas décrite dans la littérature, les fusions AKAP9-BRAF sont retrouvées dans d’autres tumeurs (notamment thyroïdiennes) mais à ce jour non traitées par thérapie ciblée [1]. L'adjonction d'un traitement ciblant MEK semble être une alternative thérapeutique intéressante et bien tolérée pour les patients progressant sous anti ALK et présentant un transcrit de fusion AKAP9-BRAF.
Références
[1] J Clin Invest. 2005 Jan ; 115(1):94-101
Lopes S. * ; Degot T. * ; Dory A. * ; Pamart G. * ; Pabst L. * ; Fischer S. * ; Pencreach E. * ; Beau-Faller M. * ; Gourieux B. * ; Mascaux C. *
*Déclarent ne pas avoir de lien d'intérêt en rapport avec ce résumé.
