Introduction
Les mutations des gènes suppresseurs de tumeur STK11 et KEAP1 ont démontré leur impact dans la cancérogenèse et sont identifiées dans près de 20% des carcinomes broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé. Elles semblent être associées à un phénotype tumoral plus agressif et de moins bon pronostic, et à une moindre réponse à l’immunothérapie devenue un standard dans le traitement des CBNPC de stade avancé. Cette étude vise à préciser les caractéristiques cliniques et moléculaires associées aux mutations des gènes STK11 et KEAP1, et à analyser la survie en comparaison à une cohorte de patients non mutés pour ces deux gènes.
Méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective, pluricentrique, non interventionnelle, comparative. Les patients, diagnostiqués d’un CBPNC métastatique traité par immunothérapie et suivis aux Hôpitaux Universitaires de Strasbourg ou au Centre Hospitalier de Mulhouse, sont issus du registre des analyses moléculaires réalisées au sein de la plateforme d’oncobiologie du CHRU de Strasbourg entre 2020 et 2024. Deux cohortes ont été définies : une cohorte mutée constituée de patients avec mutations des gènes STK11 et/ou KEAP1, et une cohorte contrôle non mutée pour ces deux gènes.
Résultats
Au sein de la cohorte mutée, constituée de 79 patients, une double mutation des gènes STK11 et KEAP1 est présente chez 19 patients, tandis que les mutations uniques de KEAP1 et STK11 sont présentes chacune chez 30 patients. La cohorte contrôle comprend 72 patients. Les mutations des gènes STK11 et/ou KEAP1 sont associées à un âge plus jeune au diagnostic (p=0,03) et à un antécédent de tabagisme (p< 0,01). Dans les deux cohortes, le diagnostic principal est l’adénocarcinome. L’immunothérapie est majoritairement conduite en première ligne métastatique en association à une chimiothérapie. Les mutations des gènes STK11 et/ou KEAP1 – certaines non recensées dans les bases de données – ont une répercussion fonctionnelle rarement connue et présentent une grande hétérogénéité moléculaire. Les altérations moléculaires associées, telles que celles de TP53 et KRAS, sont significativement plus fréquentes dans les tumeurs porteuses d’une mutation de STK11 et/ou KEAP1 que dans celles qui en sont dépourvues (p< 0,01). Le statut mutationnel STK11 et/ou KEAP1 n’impacte pas les survies globale et sans progression au sein de la cohorte mutée. La survie globale de la cohorte mutée est significativement plus courte avec une médiane de 15,7 mois contre 27,4 mois (p=0,015), sans différence significative en terme de survie sans progression sous immunothérapie avec une médiane de 6,7 mois pour la cohorte mutée contre 9,2 mois pour la cohorte non mutée (p=0,33).
Conclusion
Les mutations des gènes STK11 et/ou KEAP1 définissent un sous-groupe clinique particulier de patients plus jeunes et fumeurs. Elles se caractérisent par leur hétérogénéité moléculaire et constituent un facteur pronostique défavorable.