Effet du nérandomilast sur le risque de mortalité chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et de fibrose pulmonaire progressive (FPP)

Jouneau S.*¹ ; Oldham J.² ; Assassi S.³ ; Azuma A.⁴ ; Cottin V.⁵ ; Hoffmann-Vold A.^6,7 ; Kreuter M.⁸ ; Maher T-M.^9,11 ; Richeldi L.¹¹ ; Valenzuela C.¹² ; Wijsenbeek M-S.¹³ ; Gu H.¹⁴ ; Weimann G.¹⁵ ; Ritter I.¹⁵ ; Stowasser S.¹⁵ ; Zoz D-F.¹⁴ ; Martinez F-J.¹⁶
¹Service de Pneumologie, CHU de Rennes, Centre de référence constitutif réseau Orphalung, France ; ²University of Michigan, Ann Arbor, MI, United States ; ³McGovern Medical School, UTHealth Houston, Houston, TX, United States ; ⁴Clinical Research Center, Mihara General Hospital, Saitama, Japan ; ⁵National Reference Center for Rare Pulmonary Diseases, Louis Pradel Hospital, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France ; ⁶Department of Rheumatology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway ; ⁷Department of Rheumatology, University Hospital Zurich, University of Zurich, Zurich, Switzerland ; ⁸Center for Pulmonary Medicine, Department of Pneumology, Mainz University Medical Center and Pulmonary, Critical Care & Sleep Medicine, Marienhaus Clinic Mainz, Mainz, Germany ; ⁹Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, United States ; ¹⁰National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, United Kingdom ; ¹¹Unita Operativa Complessa di Pneumologia, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Universita Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy ; ¹²Hospital Universitario de la Princesa, Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Spain ; ¹³Center of Expertise for Interstitial Lung Diseases, Department of Respiratory Medicine, Erasmus MC, University Medical Centre, Rotterdam, Netherlands ; ¹⁴Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Ridgefield, CT, United States ; ¹⁵Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Germany ; ¹⁶University of Massachusetts Chan Medical School/UMass Memorial Health System, Worcester, MA, United States

Auteur correspondant : Jouneau S.

Introduction

Dans les essais FIBRONEER-IPF (fibrose pulmonaire idiopathique) et FIBRONEER-ILD (fibrose pulmonaire progressive), le nérandomilast 9 mg et 18 mg administré deux fois par jour (bid) a réduit le déclin de la CVF à la semaine 52 vs placebo. Cette analyse a évalué son effet sur le délai jusqu’au décès.

Méthodes

Les données des essais FIBRONEER ont été regroupées. L’analyse principale du délai jusqu’au décès incluait les décès survenus jusqu’au gel final de la base de données (tous les patients ont réalisé leur visite de fin de traitement), à l’exception de ceux survenus après une transplantation pulmonaire. Les éléments analysés comprenaient, le délai jusqu'au décès en considérant les événements survenus pendant le traitement puis jusqu'à 7, 30, 60 ou 90 jours après son arrêt ; le délai jusqu'au décès ou à la transplantation pulmonaire ; le délai jusqu'au décès pour cause respiratoire. La robustesse des résultats a été évaluée par des analyses des données sous traitement, de l’impact potentiel des données manquantes et par une analyse du point de bascule.

Résultats

Parmi les 2353 patients, la durée moyenne d'exposition au traitement de l'étude était de 15,0 mois et la durée moyenne de suivi de 16,7 mois. Au total, 2 250 patients (95,6%) ont complété la période de suivi prévue avec un statut vital confirmé. Le risque de mortalité était inférieur avec le nérandomilast, avec des rapports de risque de 0,67 (IC95% [0,49 ; 0,90]) pour la dose de 9 mg et de 0,57 (IC95% [0,41 ; 0,78]) pour la dose de 18 mg. Les risques de décès pendant le traitement ainsi que le risque combiné de décès ou de transplantation pulmonaire étaient également plus faibles avec le nérandomilast qu'avec le placebo. Un décès pour une cause respiratoire est survenu chez 9,0% des patients sous placebo, contre 5,5% et 4,6% avec le nérandomilast 9 mg bid et 18 mg bid, respectivement, correspondant à des rapports de risque de 0,59 (IC95% [0,40 ; 0,86]) et 0,51 (IC95% [0,34 ; 0,77]). L’analyse du point de bascule a confirmé la robustesse de l’effet sur le délai jusqu’au décès : la significativité statistique ne serait perdue que dans des scénarios extrêmes concernant les données manquantes, notamment si 0 des 26 patients concernés dans le groupe placebo, 9 des 36 dans le groupe 9 mg et 20 des 41 dans le groupe 18 mg étaient décédés le jour de l’arrêt du traitement.

Conclusion

D’après les données groupées des essais FIBRONEER, le nérandomilast était associé à une réduction du risque de décès. Les analyses des données sous traitement, l'évaluation de l'impact potentiel des données manquantes et l'analyse des décès liés à une cause respiratoire soutiennent la robustesse de ce résultat.

Dillard C. ; Oldham J. ; Assassi S. ; Azuma A. ; Cottin V. ; Hoffmann-Vold A. ; Kreuter M. ; Maher T-M. ; Richeldi L. ; Valenzuela C. ; Wijsenbeek M-S. ; Gu H. ; Weimann G. ; Ritter I. ; Stowasser S. ; Zoz D-F. ; Martinez F-J.